十八歲時(shí)，薛凱琪是一個(gè)兼職模特兒。中學(xué)畢業(yè)后，她考進(jìn)了香港城市大學(xué)，主修創(chuàng)意媒體。由于薛凱琪的叔叔在樂壇業(yè)工作多時(shí)，故在2003年，推薦薛凱琪予香港華納唱片公司。經(jīng)過試音后，她正式加入華納唱片。
薛凱琪的「XBF」和「麥當(dāng)娜一吻」充分吸引了觀眾，更令她成為二零零三年其中一個(gè)的最有潛質(zhì)的女新人。她的首張專輯一直沒有推出，直至二零零四年四月，「奇洛李維斯回信」這首歌在電臺(tái)播出，更并在香港所有的音樂流行榜中排行首位，亦藉著這首歌，薛凱琪的第一張專輯「F」在短短的一星期內(nèi)己售出了金唱片的成績(jī)(二萬(wàn)五千張)。
隨著薛凱琪的知名度不斷提升，她成為了一廣告商最搶手的藝人。她曾經(jīng)為成為「東芝手提電腦」、「Sagem手提電話」、「白兔牌吻百蜜」、「三倍纖」、「Complete隱形眼鏡」及「Blink潤(rùn)眼液」等產(chǎn)品代言人。
二零零四年四月，薛凱琪為了她的寫真集「F-Trip」親身到日本本州大坂取景拍照。這本寫真集是在二零零四年香港漫畫節(jié)推出的。除此之外，限量版的「FileeeDoll」亦在漫畫節(jié)發(fā)行，并在四天內(nèi)全部售出。在零四年度香港各大頒獎(jiǎng)禮中，二十三歲的薛凱琪是獲得最多獎(jiǎng)項(xiàng)的一個(gè)新人。
薛凱琪其后更被無線電視邀請(qǐng)參與電視劇《學(xué)警雄心》拍攝，成為女主角。該劇在二零零五年四至五月播映，推出后收視理想。
二零零五年一月，薛凱琪更推出她的886AVEP，塑造出她兩個(gè)新的形象，包括節(jié)奏輕快的「886」和節(jié)奏徐緩抒情的「南瓜車」。這兩首歌曲均受不同的電臺(tái)評(píng)為非常出色。
二零零五年四月，薛凱琪推出個(gè)人第二張大碟 Funny Girl，推出后反應(yīng)理想，火速在兩個(gè)月后推出第二版，碟內(nèi)收錄的「小黑與我」及「男孩像你」除在流行榜上成為冠軍歌曲外，還在年尾頒獎(jiǎng)禮上獲獎(jiǎng)。
二零零五年四月下旬，薛凱琪首部參演的電影《早熟》上映，擔(dān)任女主角，男主角是房祖名，由爾冬升執(zhí)導(dǎo)，戲中她飾演一個(gè)讀名校的千金小姐，講述她因與一位貧窮家庭出身的少男，發(fā)生兩小無猜、人細(xì)鬼大的關(guān)系。然后珠胎暗結(jié)，因父母反對(duì)她與男方交往而離家出走。最終，她擔(dān)任大律師的父親要控告男方拐帶少女，導(dǎo)致男主角要面對(duì)法庭審訊，一場(chǎng)官司奇峰逆轉(zhuǎn)。本片的很多情節(jié)和對(duì)白深情感人，不僅讓薛凱琪成為千萬(wàn)票房女主角。
二零零五年九月，薛凱琪的第二套電影，馬偉豪執(zhí)導(dǎo)的《摯愛》上映，該片薛凱琪飾演新界舊村屋的窮家女，千辛萬(wàn)苦照顧癱瘓哥哥和小侄女，負(fù)起全家重?fù)?dān)。比起之前《早熟》中演的千金小姐，是一個(gè)新挑戰(zhàn)。
二零零五年十二月，薛凱琪推出個(gè)人第三張大碟ME，該專輯內(nèi)所有相片包括封面到內(nèi)頁(yè)畫冊(cè)的相片階由她個(gè)人親自拍攝，更包辦碟內(nèi)美指工作，收錄了「有只雀仔」、「尋找獨(dú)角獸」等多首大熱歌曲，另外隨碟還附送了其個(gè)人首個(gè)個(gè)人音樂會(huì)《熱火樂團(tuán)音樂會(huì)》DVD。
二零零六年二月，香港電影金像獎(jiǎng)?lì)C獎(jiǎng)典禮候選名單公布，薛凱琪憑《早熟》中出色的演出，成功入圍《第二十五屆香港電影金像獎(jiǎng)》"最佳新演員"提名，雖然最終敗于金馬獎(jiǎng)"最佳新演員"得主周杰倫，但她的演技已經(jīng)被電影界人仕一致認(rèn)同，之后更接拍了馬偉豪導(dǎo)演的《新扎師妹3》及由爾冬升監(jiān)制的電影《時(shí)光‧倒流的話》。
二零零六年六月下旬，薛凱琪首部喜劇電影《新扎師妹3》上映，票房成績(jī)理想，首天開畫己達(dá)七十九萬(wàn)。薛凱琪于戲中飾演心地善良活潑開朗投考警隊(duì)的少女范樹娃。
二零零六年七月，薛凱琪再次參演無線電視劇拍攝，由于將要拍攝另一電視劇《新不了情》，所以今次只能為她首部參演的電視劇《學(xué)警雄心》的續(xù)集《學(xué)警出更》作客串演出2集交代角色死亡。同月，她在《早熟》的演出再次獲得認(rèn)同，獲提名角逐第11屆香港電影金紫荊頒獎(jiǎng)典禮"最佳新演員"獎(jiǎng)。
二零零六年八月十一日，除了是薛凱琪25歲生日外，還是其個(gè)人國(guó)際歌迷會(huì)成立及推出全新唱片Electric Angel，當(dāng)日收錄了香港5臺(tái)冠軍歌曲「糖不甩」，該曲更同時(shí)在外國(guó)多間中文電臺(tái)成為冠軍歌曲，另外還收錄了電影《新扎師妹3》及《子狐物語(yǔ)》主題曲「樹娃」和「狐貍今天你快樂嗎」等十一首歌曲。