王寶成 教授 濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院

　　目前臨床抗腫瘤治療過程中，無論是全身化療、局部放射治療、手術(shù)或是姑息治療，常�？梢姷叫叵匐牡纳碛�。它作為非特異性免疫治療藥物的代表，常常給抗腫瘤治療帶來意想不到的結(jié)果。實(shí)際上目前市面上胸腺肽類藥物有多種，不同胸腺肽類藥物帶來的臨床效果差異頗大，那么同樣是胸腺肽類，這樣的差異是如何產(chǎn)生的?胸腺法新、胸腺五肽、胸腺肽，這幾類產(chǎn)品該如何區(qū)分，臨床應(yīng)用時又該如何選擇?就此，腫瘤資訊采訪了CSCO免疫專委會主委，免疫學(xué)專家王寶成教授，為我們?nèi)�面闡述胸腺肽類藥物的來源、差異及臨床使用情況。

　　問：近些年腫瘤免疫治療的發(fā)展可謂如火如荼，在您的倡導(dǎo)下，非特異性免疫治療藥物也逐步回到大家的視野中。作為其中之一的胸腺肽類藥物，常見的有哪幾種類型?他們之間是否存在什么聯(lián)系?在臨床療效、副反應(yīng)方面又有什么樣的差異呢?

　　答：首先我們了解一下胸腺肽類藥物的起源。胸腺肽主要由胸腺分泌而來，胸腺對于哺乳動物的免疫功能、發(fā)育至關(guān)重要，特別是細(xì)胞免疫，T淋巴細(xì)胞的分化、成熟往往在抗腫瘤、抗病毒免疫過程當(dāng)中起到關(guān)鍵的作用。胸腺在胎兒階段開始迅速生長，直到性成熟階段，達(dá)到高峰，之后開始脂肪化、萎縮、甚至鈣化，因此老年人胸腺的功能明顯減退，這也是老年人和青少年惡性腫瘤的發(fā)病率相差甚遠(yuǎn)的主要原因之一。

　　上世紀(jì)40年代，人類成功將胸腺肽從大型哺乳動物體內(nèi)提取分離出來，胸腺肽的種屬差異較小，因此動物體中粗提到的胸腺肽在臨床上也有一定的作用。但胸腺肽是一種混合物，成分未明，作用機(jī)制不清，因此在臨床上應(yīng)用時還是有一定的限制。隨著科技進(jìn)步，60年代，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了胸腺中真正發(fā)揮免疫功能的物質(zhì)，稱為胸腺肽組分5(簡稱TF5)，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步分離純化了兩類物質(zhì)，一類是胸腺生成素II，另一類是胸腺肽α1。胸腺生成素II中有一個5個氨基酸組成的小肽段，這一片段結(jié)構(gòu)清楚，制成的藥物稱為胸腺五肽。胸腺肽α1的化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)明確(由28個氨基酸組成)，市場上與人體胸腺肽α1完全一致的藥物稱為胸腺法新。目前臨床常見的胸腺肽類藥物就是這三種——胸腺肽、胸腺五肽、胸腺法新。

　　問：剛剛您提到的幾種胸腺肽類制劑，名稱相似，但本質(zhì)完全不同，聽起來很容易混淆。作為與人體天然存在的胸腺肽α1完全一致的胸腺法新，可否請您談?wù)勊�在臨床上的應(yīng)用歷史，以及目前臨床治療中的應(yīng)用情況

　　答：胸腺肽α1，是從前面提到的胸腺肽組分5(簡稱TF5)中提取純化出來的，由28個氨基酸組成。胸腺法新，是一種化學(xué)合成藥物，與人體天然的胸腺肽α1在化學(xué)結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)均一致，從而保證了其生物活性與人體天然胸腺肽α1完全一致。也就是說，胸腺法新可以在T細(xì)胞的形成，包括從干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞，T細(xì)胞的進(jìn)一步分化成熟，到成熟后發(fā)揮抗病毒、抗腫瘤活性，這整個過程中發(fā)揮作用。同時，它還具有免疫調(diào)節(jié)作用，因此，胸腺法新是目前臨床中應(yīng)用最廣泛、依據(jù)最強(qiáng)的藥品。

　　此外，剛剛提到的胸腺五肽為代表的藥物，是與胸腺法新完全不同的。它是從胸腺生成素II的一個短肽人工合成而來，結(jié)構(gòu)清晰，作用與腺生成素基本一致，也就是說，對胸腺的成熟可以發(fā)揮作用，但是對T細(xì)胞的各個階段是否能發(fā)揮作用，缺乏進(jìn)一步的了解。在臨床應(yīng)用方面，雖然也應(yīng)用在抗病毒、抗感染、抗腫瘤等方面，但其實(shí)胸腺五肽和胸腺法新的作用機(jī)制、作用強(qiáng)度、用法都完全不同。這些不同，希望大家都需要有一個正確的理解。

　　問：在最新版的國家衛(wèi)計委《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017版)》中明確提出胸腺法新是免疫治療藥物之一，而沒有提及其它胸腺肽類制劑， 您如何看待這一差別?如何看待胸腺法新的未來應(yīng)用?

　　答：2017年原發(fā)性肝癌診療規(guī)范只列了胸腺法新，沒有提及其它胸腺肽。其實(shí)早在2011年，當(dāng)時的國家衛(wèi)生部出版的肝癌診療規(guī)范中，也提到了胸腺法新這個藥物在肝癌診療中的作用。究其原因，主要有以下幾點(diǎn)：首先，國家衛(wèi)計委肝癌診療規(guī)范委員會，是由國家最權(quán)威的一批專家組成，入選的每一句話都需要大量依據(jù)，胸腺肽a1，也就是胸腺法新，結(jié)構(gòu)清楚、作用明確，目前已被較多高級別臨床研究結(jié)果證實(shí)，它完全符合具有大規(guī)模的高等級的循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)的要求。而其它胸腺肽類，盡管臨床上也具備一定的抗病毒、抗腫瘤的作用，但缺乏有力的臨床研究結(jié)果支持。其二，胸腺法新在作用機(jī)制、作用原理和臨床作用特點(diǎn)上，都展現(xiàn)出與其它胸腺肽類的不同。胸腺法新的半衰期將近2小時，每周2-3次的使用即可保障所需的血藥濃度，而胸腺五肽半衰期只有40秒，臨床上需要每天給藥都不一定能保證所需的血藥濃度。因此之所以胸腺法新在指南中出現(xiàn)而其它的未出現(xiàn)，衛(wèi)計委是考核了作用機(jī)制、作用原理、臨床數(shù)據(jù)等方方面面后，將其列入的。其實(shí)，胸腺法新也被多個抗感染、淋巴瘤診療等方面的指南和共識列入，在此就不再贅述。作用機(jī)制、作用原理、臨床數(shù)據(jù)

　　問：在您臨床診治的腫瘤病例中,是否有特別有意義的胸腺肽類藥物使用病例可以分享一下?

　　答：我確實(shí)有很多年的應(yīng)用經(jīng)驗，其中有兩個印象比較深刻的病例和大家分享。一個是從基層醫(yī)院轉(zhuǎn)過來的晚期的原發(fā)性肝癌患者。該患者失去手術(shù)指征，并在基層醫(yī)院開始口服索拉菲尼靶向治療。然而，治療一段時間后，患者的肝功能、乙肝病毒的拷貝數(shù)以及肝癌的狀況，都出現(xiàn)了明顯的惡化，因而轉(zhuǎn)到我們醫(yī)院。入院后我們就給這個患者請了消化科以及傳染病專家會診，考慮原因是抗腫瘤治療導(dǎo)致乙肝病毒的激化，肝炎爆發(fā)且藥物毒副反應(yīng)出現(xiàn)，促使肝癌進(jìn)展。我們給予了抗病毒治療，包括干擾素，包括核肝類藥物—拉米夫定，結(jié)果效果一般。進(jìn)一步會診后，聯(lián)合應(yīng)用了胸腺法新治療。一段時間以后，患者病情很快控制。而且我們感到比較欣慰的是這個患者一直比較好的生存了一年多，由于肝癌的進(jìn)一步發(fā)展病故了。從這例患者治療中我們發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌的抗病毒和抗腫瘤治療中，聯(lián)合胸腺法新治療效果會更加好。

　　第二個病例是一位老年肝癌患者，也是晚期原發(fā)性肝癌，患者不能耐受靶向藥物的毒副反應(yīng)，比如皮疹、高血壓等，故而停止抗腫瘤治療。很快病情進(jìn)展，我們聯(lián)合大劑量的胸腺法新(1.6毫克，每周注射三次，甚至四次，基本上隔日一次注射)，經(jīng)過半年多的治療，病情控制，患者總生存期達(dá)到了三年。因此，在合適的時機(jī)，選擇合適的病人，選取合適的藥物，可以讓患者最大獲益。

　　胸腺法新是一個擁有幾十年歷史的老藥，但臨床上應(yīng)用我們持續(xù)關(guān)注。其實(shí)胸腺法新的免疫調(diào)節(jié)作用，還有很多可以深挖的方面。因為從原理上來說，胸腺法新是全程地從參與T細(xì)胞的生長、分化、成熟、以及調(diào)節(jié)，同時還可以促進(jìn)MHC的表達(dá)，促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的識別，促進(jìn)抗原提成作用。這些方面，都是目前最火熱的免疫檢查點(diǎn)抑制劑以以及細(xì)胞免疫過繼治療(CAR-T)非常需要補(bǔ)充的方面。我們發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和細(xì)胞免疫過繼治療中，若沒有相應(yīng)的微環(huán)境，比如處于免疫荒漠型的微環(huán)境中，沒有相應(yīng)的T細(xì)胞作基礎(chǔ)，即使使用最新的治療方法，療效也是不理想的。對于一些熱腫瘤，也就是局部浸潤了大量的T細(xì)胞的淋巴腫瘤的患者，使用了PD1/PDL1抑制劑，或者CTLA4聯(lián)合治療，往往效果比較理想。而胸腺法新可通過促進(jìn)T細(xì)胞的分化、成熟過程，促使它改變腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而提高上述免疫治療的療效。我們期待進(jìn)一步的深入探討，得到臨床上的病例和數(shù)據(jù)。

　　(客戶宣傳稿件，圖文均由客戶提供，僅供參考)